1961年6月，他在维也纳与苏联领导人赫鲁晓夫举行会谈，对苏联将与东德单独签订和约的威胁采取强硬态度,10个月后，美国、苏联和英国签署了《禁止核试验条约》,肯尼迪组织拉丁美洲进步与和平队联盟,肯尼迪哥哥被暗杀后，杰奎琳肯尼迪认为肯尼迪家人被追杀，于是出国避祸。
属于民主党。20世纪50年代末，他担任参议院外交关系委员会成员；主张扩大对非洲和新独立国家的援助。他的政治观点逐渐左倾，在民主党内的人气也逐渐上升。1958年，他再次当选参议员。1960年1月，他宣布参选总统，以微弱优势击败共和党候选人尼克松，成为美国历史上第二年轻的总统(最年轻的总统是第26任西奥多·罗斯福，上任时年仅42岁)，也是第一位天主教总统。他执政1037天，上任伊始就遭遇了美国入侵古巴的惨败。1961年6月，他在维也纳与苏联领导人赫鲁晓夫举行会谈，对苏联将与东德单独签订和约的威胁采取强硬态度。1962年10月，人们发现苏联在古巴设置了导弹。他下令封锁古巴，迫使苏联撤回导弹装置。10个月后，美国、苏联和英国签署了《禁止核试验条约》。肯尼迪组织拉丁美洲进步与和平队联盟。他减少所得税和扩大人权的立法被推迟到他去世。
肯尼迪哥哥被暗杀后，杰奎琳肯尼迪认为肯尼迪家人被追杀，于是出国避祸。奥纳西斯，希腊船夫，是当时世界上最富有的人，也是共济会会员。杰奎琳认为他能保护他们。奥纳西斯最初是他姐姐李·洛兹维尔的情人。认识杰奎琳后，他很快抛弃了李，和杰奎琳走到了一起。在这场婚姻中，他们都得到了他们想要的。
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